QS-21的多元化生产路径：植物细胞培养、生物合成与化学合成

目前，QS-21 的商业化生产主要依赖于从采收的皂皮树原料（树皮或生物质）中提取皂苷，并经反相液相色谱纯化获得。除此之外，该分子理论上还存在多种替代性生产途径，包括植物细胞培养、生物合成、全化学合成以及半合成。

  • 植物细胞培养：指在生物反应器中悬浮培养野生型（未经克隆选择或基因工程改造）皂皮树细胞以生产 QS-21。1
  • 生物合成：利用源自其他生物（如其他植物、酵母或细菌）的基因工程细胞来制造 QS-21。
  • 全化学合成：完全使用化学试剂合成 QS-21，不依赖任何天然原料。
  • 半合成：以天然原料为起点，通过化学反应修饰最终得到 QS-21。

以下概述这些替代生产路径的发展现状与主要参与方。

植物细胞培养QS-21

美国公司 Agenus 曾是 GSK 的 QS-21 供应商，其产品源自从 Desert King 购得的树皮。据信，在近二十年里，通过多项协议，Agenus 逐步将生产工艺和设施转移给了 GSK。有报道称，Agenus 已于数年前“停止销售树皮来源的 QS-21，转而全力研发通过皂皮树植物细胞实验室培养来生产 QS-21”。2

SaponiQx 是 Agenus 于2021年成立的子公司，专注于植物细胞培养 QS-21。3 该公司生产符合 cGMP 标准、可供临床使用的植物细胞培养 QS-21，并宣称是“全球唯一的植物细胞培养 QS-21 供应商”，4 具备千克级 cGMP 产品的生产能力。5 该产品已在美国FDA主文件中备案，可供采购。6

总体而言，我们估计当前临床级GMP QS-21的年产能约为10公斤。其中大部分产能来自Desert King，不过未来几年其他公司可能会占据更多的市场份额。

GMP QS 21

尽管具体产能与成本未公开，但 SaponiQx 表示其生产平台“旨在确保”降低商品成本，7 并称其为天然采收QS-21的“经济高效替代方案”。3

SaponiQx 的研发工作获得了盖茨基金会 2019 年 1 月的资助支持。1 截至 2024 年，该公司仍与 Phyton Biotech 及Ginkgo Bioworks 合作优化生产工艺，此项始于 2020 年的合作部分资金来自美国国防部。3 2024 年 12 月，SaponiQx 发布研究，证实其植物细胞培养 QS-21 在小鼠模型中具有与树皮提取 QS-21 等效的佐剂活性。8

此外，SaponiQx 还通过 InvivoGen 平台提供其植物细胞培养 QS-21 的研究级配方产品 VacciGrade。9

然而，传统皂皮树皂苷生产商 Q-VANT 提出，对于高产量的疫苗需求而言，细胞培养系统的成本可能过高，基于树木的生产方式仍将至关重要。

生物合成

2024 年 4 月，英国约翰英纳斯中心的团队发表了 QS-21 的全生物合成方法，成功在烟草植物模型中实现了该路径。相关成果已提交专利申请（ WO2023 / 180677 ）。该研究获得了英国生物技术与生物科学研究理事会等公共与慈善资金支持。目前，其商业化由研究成果转化机构 Plant Bioscience Limited 负责推进，该机构由英国公共部门及非营利研究机构全资拥有。10,11

2024 年 5 月，加州大学伯克利分校的团队报道了在酵母细胞中全生物合成 QS-21 的方法。此项工作得到了工业界和美国政府的资助。12

全化学合成与半合成

QS-21 的首例全合成于 2005 年完成。2024 年 2 月，13,14 北京化工大学团队报道了 QS-21 多个关键分子组分的合成，预示着全合成路径的效率有望提升。15 不过，目前尚未有已知的商用全合成 QS-21 项目。

由加州大学伯克利分校领导的联合团队开发了一种以中间体皂苷为起点的半合成方法，获得了多方资助。但该路线步骤繁琐，产率较低。

中国公司 Maxvax 表示，计划自 2024 年起提供 cGMP 级别的合成 QS-21 类似物（非 QS-21 本身）。16

此外，一些研究团队正致力于开发半合成皂苷类似物，旨在通过对天然皂苷（如 QS-21 或 苦瓜皂苷）进行化学修饰以增强其生物学特性，例如 GPI-0100、TQL-1055、VSA-1 与 VSA-2。17

参考文献
  1. Lv X, Martin J, Hoover H, et al. Chemical and biological characterization of vaccine adjuvant QS-21 produced via plant cell culture. iScience 2024; 27:
    109006. ↩︎
  2. Laing A, Martell A. Insight: A Chilean tree holds hope for new vaccines – if supplies last. 2021; published online Oct 6. ↩︎
  3. Agenus Inc. Form 10-K. 2024. https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1098972/000095017025040289/agen-20241231.htm (accessed Aug 14, 2025). ↩︎
  4. SaponiQx: Increasing Access to Vaccines. https://saponiqx.com/ (accessed Aug 13, 2025). ↩︎
  5. SaponiQx Advances Vaccine Development With the Availability of cGMP QS-21 From Its Proprietary Cultured Plant Cell Source. https://www.businesswire.
    com/news/home/20231009336296/en/SaponiQx-Advances-Vaccine-Development-With-the-Availability-of-cGMP-QS-21-From-Its-Proprietary-Cultured-
    Plant-Cell-Source (accessed Aug 19, 2025). ↩︎
  6. Pipeline – SaponiQx. https://saponiqx.com/pipeline/ (accessed Aug 14, 2025). ↩︎
  7. What We Do – SaponiQx. https://saponiqx.com/what-we-do/ (accessed Aug 14, 2025). ↩︎
  8. Swart M, Allen J, Reed B, et al. Plant Cell Culture-Derived Saponin Adjuvant Enhances Immune Response Against a Stabilized Human Metapneumovirus
    Pre-Fusion Vaccine Candidate. Vaccines 2024; 12: 1435. ↩︎
  9. QS-21 (STIMULON®) VacciGradeTM. InvivoGen. https://www.invivogen.com/qs21-stimulon-adjuvant-vaccigrade (accessed Aug 13, 2025). ↩︎
  10. Bioengineering Breakthrough: Tobacco Plants Synthesize Vaccine Powerhouse QS-21. SciTechDaily. 2024; published online Jan 26. https://scitechdaily.
    com/bioengineering-breakthrough-tobacco-plants-synthesize-vaccine-powerhouse-qs-21/ (accessed Aug 14, 2025). ↩︎
  11. PBL Technology. About Us. https://www.pbltechnology.com/about-us (accessed Aug 14, 2025). ↩︎
  12. Liu Y, Zhao X, Gan F, et al. Complete biosynthesis of QS-21 in engineered yeast. Nature 2024; 629: 937–44. ↩︎
  13. Wang P, Kim Y-J, Navarro-Villalobos M, Rohde BD, Gin DY. Synthesis of the Potent Immunostimulatory Adjuvant QS-21A. J Am Chem Soc 2005; 127:
    3256–7. ↩︎
  14. Pifferi C, Fuentes R, Fernández-Tejada A. Natural and synthetic carbohydrate-based vaccine adjuvants and their mechanisms of action. Nat Rev Chem
    2021; 5: 197–216. ↩︎
  15. Yuan W, Wang Z, Zou Y, Zheng G. Design and Synthesis of Immunoadjuvant QS-21 Analogs and Their Biological Evaluation. Biomedicines 2024; 12: 469. ↩︎
  16. Dexiang Chen. Empowering Public Health: Strengthening Capacity for Global Supply, Accessibility and Affordability for Adjuvants and Formulations.
    2023; published online Sept 13. https://www.technet-21.org/media/com_resources/trl/17085/multi_upload/GVIRF%20webinar%20-%20session%201%20
    all%20slides.pdf (accessed Aug 19, 2025). ↩︎
  17. Cao L, Dong P, Liu J, et al. Advancements in saponin-based vaccine adjuvants. Med Chem Res 2025; published online Aug 15. DOI:10.1007/s00044-025-
    03453-x. ↩︎
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